Другой важный аспект снижения системного эффекта ИГКС — размер частиц ГКС, поступающих из ингалятора в дыхательные пути. К респирабельной фракции (т. е. поступающей к тканям-мишеням) относят мелкие частицы, которые оседают в бронхах всех калибров (средний аэродинамический диаметр для депозиции в легких составляет 2–4,7 µm). Так, недавно была разработана новая форма экстрамелкодисперсного беклометазона с использованием пропеллента гидрофторалкана 134а. Клинические исследования, проведенные у детей и взрослых, больных БА, показали высокую эффективность и безопасность препарата в половинной дозе (100 мкг экстрамелкодисперсного Беклометазона дипропионата клинически эквивалентны 250 мкг неэкстрамелкодисперсной форме Беклометазона дипропионата) и отсутствие у него системного побочного эффекта на метаболизм костей, рост и надпочечниковую функцию [16, 17].

Интересно отметить, что остеобласты экспрессируют на своей поверхности бета2-адренорецепторы. Пока нет отдельных научных исследований, посвященных влиянию на костную ткань монотерапии бета2-агонистами у больных БА. Но клиницисты уже давно получили доказательства преимущества применения комбинации ИГКС с бета2-агонистом длительного действия по сравнению с повышением дозы ГКС при лечении средней и тяжелой форм БА.

Логично предположить, что подобный подход будет полезным и в превенции развития ОП. Лишь недавно опубликованы результаты влияния на костный метаболизм комбинированной терапии (сальметерол + флутиказона пропионат) по сравнению с монотерапией флутиказоном [18]. Через год после терапии выраженное снижение МПКТ документировано в группе больных, принимавших только ИГКС, однако это различие было статистически недостоверным.

Возможно, более благоприятный эффект на костный метаболизм будет выявлен у другого нового комбинированного препарата — Фостер, состоящего из 100 мкг экстрамелкодисперсного беклометазона (клинически эквивалентного 250 мкг его неэкстрамелкодисперсной форме) и 6 мкг формотерола. Экстрамелкие частицы действующих веществ беклометазона и формотерола (1,4 и 1,5 µm соответственно) обеспечивают не только равномерное распределение, но и высокую легочную депозицию препарата (до 31% у Фостера, по сравнению с 10–20% у обычных ДАИ и 20–25% — у порошковых ингаляторов) [10]. Опубликованы исследования, указывающие на более выраженную клиническую эффективность Фостера у взрослых больных БА по сравнению с двумя другими комбинированными препаратами (Серетид, Симбикорт, Турбухалер) [20, 21].

Еще одной благоприятной возможностью для снижения доз ГКС (системных/ингаляционных) следует рассматривать анти-IgE-терапию. В GINA препарат омализумаб рекомендовано назначать пациентам с неконтролируемой IgE-опосредованной БА тяжелой формы. Однако, как показывает анализ научных публикаций, препарат с успехом может быть использован в лечении даже детей в возрасте старше 6 лет, имеющих обострение БА (ухудшение симптомов заболевания, которое требует увеличение дозы ингаляционных и/или системных ГКС) [22]. Перспективным направлением в превенции ГКС-индуцированного ОП может быть также использование теофиллина. Как известно, в GINA препараты этого ряда рассматриваются как альтернатива ГКС. In vitro исследования показали, что ингибиторы фосфодиэстеразы-4 подавляют образование подобных остеокластам клеток, повышают экспрессию мРНК RANKL и остеобластогенез. Установлено также, что ежедневный прием Ролипрама, ингибитора PDE4, предотвращает дальнейшую потерю костной массы у взрослых крыс и по данным денситометрии повышает плотность костей, подобно алендронату, т. е. обладает антирезорбтивным действием [23].

Недавно были получены экспериментальные данные о влиянии блокаторов аденозиновых рецепторов I типа на резорбцию кости и активность остеокластов, что позволяют рассматривать препараты этой группы в будущем полезными при лечении ОП.

Каковы современные подходы к терапии ГКС-индуцированного ОП?

В лечении этого вторичного ОП используют все те группы лекарственных средств, которых обычно назначают при ОП:

1. препараты, тормозящие резорбцию кости (эстрогены — Фемостон, Эстрофем и др); кальцитонины (Миакальцик); бисфосфонаты и др.);
2. препараты, стимулирующие костеобразование (анаболические гормоны, паратиреоидный гормон, стеогенон);
3. другие препараты (витамин D и его активные производные, комплексные соединения с кальцием и т. п.).

На сегодняшний день бисфосфонаты (алендроновая кислота, ризедронат, ибандронат, этидронат и др.) являются стандартом для профилактики переломов у больных с ГКС-индуцированным ОП (уровень А по критериям доказательной медицины). Этидронат был первым бисфосфонатом, эффективность которого была доказана в рандомизированных исследованиях у пациентов с ГКС-индуцированным ОП (как для первичной, так и вторичной профилактики) [3]. Считается, что именно прием бисфосфонатов позволяет сохранить костную массу на существующем уровне (или увеличить ее примерно до 10%), независимо от возраста и пола пациента. Бисфосфонаты влияют на прочность кости, уменьшая риск переломов, вследствие усиления апоптоза остеокластов и уменьшения, подобно кальцитонину, апоптоза остеоцитов. Однако бисфосфонаты контролируют течение ОП, но не излечивают его.

С целью профилактики развития ОП бисфосфонаты следует принимать регулярно, также как и в случае уже развившегося ГКС-индуцированного ОП. Плацебо-контролируемые исследования показали, что длительный прием оральных бисфосфонатов (до 10 лет и больше) способствует поддержанию костной массы до нормы и достоверно снижает риск переломов у больных ОП [24].

Побочные эффекты бисфосфонатов: диспепсия, стриктура пищевода, мышечная боль, гриппоподобный синдром, головокружение, гепатотоксичность, слуховые галлюцинации, крапивница, ангиоотек. Бисфосфонаты не вызывают остеонекроз челюсти, атипичные переломы или остеосаркому. До настоящего времени в литературе широко дискутируется вопрос о связи приема бисфосфонатов и риском развития фибрилляции предсердий. Причину тому ученые видят не в развившейся гипокальциемии, а в высвобождении провоспалительных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1, 6), которые приводят к ремоделированию в предсердии, фиброзу ткани и т. п.

Недавно Isik А. впервые сообщил о клиническом случае, в котором у женщины 45 лет, страдающей контролируемой БА, алендроновая кислота была названа вероятной причиной развития приступа астмы вскоре после его приема пациентом [25]. Повторный прием бисфосфоната уже после купирования первого обострения БА вновь вызвал у пациентки одышку и свистящее дыхание, потребовавшее ее госпитализации. Автор признает, что не следует игнорировать возможность того, что вспомогательные вещества, входящие в состав коммерческой формы препарата (Fosamax), могли быть причиной астматической реакции. Хотя в литературе есть данные о том, что алендроновая кислота влияет на активность гистидин-декарбоксилазы в различных тканях (печень, легкие, селезенка), что приводит к увеличению уровня гистамина. Другое объяснение возникшего приступа БА — стимуляция блуждающего нерва пищевода, которая может привести к бронхоспазму.

После приема стронция ранелата описан так называемый DRESS-синдром (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms): сыпь, отек лица, энантема, эозинофилия, нарушение функции печени, вовлечение легких, неврологические симптомы, повышение температуры. Безусловно, во всех таких случаях необходимо отменить препарат.

Побочные действия бисфосфонатов (чаще со стороны ЖКТ) и низкий комплаенс приводят к тому, что больные начинают прекращать их прием вскоре после начала терапии. В связи с этим ученые изучают эффективность интермиттирующих режимов терапии бисфосфонатами. Недавно было показано, например, что по терапевтической эффективности (влиянию на МПКТ и изменения биохимических маркеров) прием алендроната и ризедроната 1–2 раза в неделю не уступает их приему ежедневно. А такой мощный нитроген-содержащий бисфосфонат, как ибандронат (Boniva®, в России не зарегистрирован), назначают в/в каждые 2 или 3 месяца, что так же эффективно, как ежедневный прием препарата (исследование Monthly Oral iBandronate In LadiEs: MOBILE). Фосамакс (алендроновая кислота) и Актонель (ризедроновая кислота) предназначены для применения один раз в неделю. При передозировке бисфосфонатов больным дают выпить полный стакан молока.

Всем больным с ОП, а также в тех случаях, когда они уже получают бисфосфонаты, рекомендуют принимать сбалансированную пищу, обогащенную Са2+ и витамином D; важную роль играет также достаточная физическая активность пациента. Однако в исследовании Campbell и соавт. научного подтверждения о благоприятном эффекте сочетанного применения у больных БА бисфосфоната этидроната и кальция получено не было [26].

Другие антирезорбтивные препараты — эстрогены (Фемостон, Эстрофем и др.), а также кальцитонины (Миакальцик) не получили столь широкого применения для профилактики и лечения ГКС-индуцированного ОП. Так, исследования по влиянию на МПКТ ралоксифена — нестероидного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, который назначают для профилактики и лечения постменопаузального ОП, показали, что эстрогены обладают более эффективным антирезорбтивным действием, чем ралоксифен. Ралоксифен рекомендуют использовать в качестве дополнительного средства при лечении тяжелого ОП у женщин в постменопаузе (противопоказан при венозной тромбоэмболии в анамнезе).

В рандомизированном перекрестном исследовании по эффективности терапии тестостероном (его назначали ежемесячно в/м мужчинам с низким уровнем тестостерона в сыворотке (< 300 нг/мл), у 15 мужчин с БА, принимавших ГКС, к концу 12 месяца терапии было достигнуто увеличение плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника на 4% [27].
Кальцитонин вводят подкожно или интраназально. Показано повышение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, но не в шейке бедренной кости у больных, принимавших кальцитонин на фоне длительной терапии ГКС [28]. Кальцитонины рассматривают в качестве препаратов второй линии для лечения пациентов с низкой плотностью костной ткани, которые получают ГКС длительно и имеют противопоказания или побочные действия на прием бисфосфонатов.

Другим подходом лечения ОП рассматривают длительный прием активного витамина D3, хотя его эффект ниже, чем бисфосфонатов (уровень В). В недавно опубликованном метаанализе сказано о том, что препараты на основе активного и природного витамина D помогают поддерживать МПКТ по данным денситометрии поясничного отдела позвоночника у больных, принимающих низкие дозы ГКС. В другом двухлетнем рандомизированном клиническом исследовании изучали эффект активной формы витамина D — кальцитриола в дозе 0,5 мкг/сут на МПКТ у 41 мужчины (средний возраст 53,2 ± 1,7 года) и 67 женщин (средний возраст 49,1 ± 1 год), страдающих средней и тяжелой БА, которым для контроля над течением заболевания требовались > 800 мкг/сут беклометазона и периодически — пероральные ГКС [28]. По заключению авторов, потеря костной массы отмечалась у всех больных, независимо от того, принимали они кальцитриол или нет. Epstein S. подтвердил эффективность включения в схему терапии ОП комбинации алендроновой кислоты в дозе 70 мг и холекальциферола (витамин D3 в дозе 2800 IU (1 таблетка 1 раз в неделю)) [29]. Однако рандомизированные контролируемые исследования указывают, что оральные бисфосфонаты более эффективны в поддержании МПКТ, чем препараты на основе витамина D.

В последнее время в научной литературе активно обсуждается роль витамина D в регуляции иммунных функций (в дополнение к хорошо известным его таким свойствам, как участие в гомеостазе кальция и костном метаболизме): в создании иммунитета против вирусов, микобактерий, индукции экспрессии антимикробных генов кателицидина, бета2-дефензина и т. п. Недавно было установлено, что уже через неделю после приема стандартной дозы кальцитриола у больных БА, принимающих ГКС, восстанавливался ex vivo ответ CD4+ T-клеток и продукция ими интерлейкина-10 [30].

Учитывая тот факт, что дефицит витамина D отмечается у большинства проживающих в северных странах пожилых людей, особенно в зимнее время, и испытывающих ограничения в физической активности, им следует ежедневно назначать его в дозе 700–800 МЕ в день.

Также для профилактики и лечения ГКС-индуцированного ОП ученые рассматривают целесообразность применения рекомбинантного человеческого паратиреоидного гормона rhPTH — терипаратида — первого анаболического гормона для лечения ОП. Эффект препарата опосредован связыванием с G-протеин-зависимым рецептором-1 паратиреоидного гормона на клеточной мембране. Связывание лиганда с рецептором приводит к активации цАМФ и ряда фосфолипаз (A, C и D) и повышению внутриклеточного уровня цАМФ и Са.

Терипаратид увеличивает количество остеобластов и формирование кости посредством активации клеток-предшественников остеобластов и снижения их апоптоза. Учитывая разнонаправленность патофизиологических механизмов действия бисфосфонатов (ингибируют резорбцию) и терипаратида (ускоряет формирование костной ткани), такая комбинация может быть полезной в лечении и профилактике ОП. В сравнительном исследовании этих двух препаратов было установлено, что терипаратид оказывает более выраженное действие на плотность костной ткани, чем бисфосфонат алендроновая кислота [31]. Есть публикации также по результатам комбинированного применения терипаратида с эстрогенами у женщин с постменопаузальным ОП, больных вторичным ОП. Из-за анаболического действия терипаратид используют как альтернативу традиционной терапии ОП. Его наиболее выраженное побочное действие — гиперкальциурия.

Использование других анаболиков с целью увеличения костной массы — фторида натрия, простагландина Е2 (PGE2) и основного фактора роста фибробластов (bFGF) — при ОП ограничено из-за их побочных эффектов.

Наконец, несколько слов о том, что мы имеем на практике. Во-первых, как показывают опросы врачей общей практики, не только в России, но и США, Дании, Англии и др. странах большинство больных БА и ХОБЛ, принимающих ГКС, не получают препараты для профилактики и лечения ОП (бисфосфанаты + Са + витамин D). Лишь в последние годы (после 2003–2005 гг.) в зарубежных странах отмечается некоторый рост численности больных, которым была проведена денситометрия (в 3 раза, по сравнению с 1995–1998 гг.) и назначено лечение при ГКС-индуцированном ОП (количество таковых увеличилось вдвое). В свою очередь, более половины пациентов с ОП, которым назначили антирезорбтивный препарат ежедневно или один раз в неделю, прекращают его прием в течение первых 12 месяцев от начала терапии.

В России следует учитывать также социальный фактор — стоимость препаратов для профилактики и лечения ОП, требующих длительного применения, — в сочетании с терапией основного заболевания такое лечение довольно дорогостоящее. Кроме того, скрининг пациентов с ОП остается низким, врачами реально не учитываются факторы риска переломов, пациентам своевременно не проводится денситометрия в профилактических и даже в лечебных целях так, как этого требуют международные согласительные документы по ОП и их состояние, включая больных детей. Так, в статье Верткина А. Л. и соавт. (2006) сказано о том, что лишь 5% врачей из 19 городов России были осведомлены о распространенности ОП, о факторах риска ОП знают лишь 35% опрошенных; из 25 стационаров лишь один был оснащен денситометром DEXA, а из 30 поликлиник — только в трех использовали денситометрию, основанную на ультразвуковом сканировании; низкий уровень знаний о самом заболевании, его осложнениях и необходимости проведения профилактики продемонстрировали и сами опрошенные пациенты [32]. Неоценимую помощь врачам в диагностике и лечении больных ОП может оказать блестящее руководство «Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение» под редакцией проф. Л. И. Беневоленской и проф. О. М. Лесняк, выпущенное в 2005 г.

Заключение

Альтернатива для уменьшения негативных последствий терапии ИГКС у детей:

• используйте низкие дозы ИГКС, контролирующие БА;
• используйте спейсеры для уменьшения локальных побочных действий ИГКС;
• следует полоскать полость рта после ингалирования ИГКС;
• проводить мониторирование роста у ребенка;
• контроль за сопутствующими заболеваниями (аллергический ринит, синусит, ожирение, гастроэзофагеальнорефлюксная болезнь);
• употребление достаточного количества Са2+ с пищей;
• физические упражнения.

При необходимости повышения дозы ИГКС:

• определить приверженность пациента к проводимому лечению;
• оценить технику ингалирования препаратов;
• оценить факторы окружающей среды (аллергены, триггеры), которые могут поддерживать тяжесть БА;
• рассмотреть возможность добавления пролонгированных бета-агонистов или антагонистов лейкотриеновых рецепторов вместо повышения дозы ИГКС.